QUANDO BIG PHARMA RICICLA LE MEDICINE
(di Patrizia Marini)



L’industria del farmaco è preoccupata: nei prossimi anni i profitti diminuiranno a causa della scadenza di molti brevetti. Per ridurre le perdite, l’industria si è inventata una serie di strategie per far diventare i farmaci evergreen, sempreverdi. A volte basta una piccola riformulazione del farmaco, senza che ci siano benefici per i pazienti, per farlo diventare evergreen e aumentarne il prezzo, a scapito dei pazienti e del SSN. 
Conoscere le strategie per far diventare i farmaci evergreen può aiutare a risparmiare e a limitare i danni [1]. 
Sviluppare un nuovo farmaco comporta dei rischi e può costare in tempo (12-14 anni) e denaro; fino a 700 milioni di euro, secondo l’industria, non più di 150 milioni secondo stime indipendenti da interessi commerciali [2]. 
L’industria protegge i suoi brevetti per recuperare gli investimenti e massimizzare i profitti prima che il brevetto scada, di solito 20 anni dopo che è stato registrato. Dopo la scadenza entrano nel mercato i produttori di farmaci generici che vendono a prezzi minori, costringono anche i detentori dei brevetti ad abbassare i prezzi, e fanno crollare i profitti. 
Per esempio, il mercato della simvastatina (uno dei farmaciutilizzati per combattere l’ipercolesterolemia) in Inghilterra è diminuito da 250 a 2 milioni di sterline in soli due anni dopo la scadenza del brevetto [3]. 
Ecco alcune delle strategie che l’industria usa per far diventare i farmaci evergreen.

➡ Farsi un nome (un brand)
Ciò rende il farmaco più facile da ricordare, al contrario del nome generico che si dimentica facilmente. 
La combinazione di amoxicillina con acido clavulanico non ha subito lo stesso disastro commerciale della simvastatina proprio grazie al nome, ‘Augmentin’, ormai entrato nel linguaggio comune[3]. 
Se la lotta dell’industria è per la costruzione di un brand, quella di chi vuole diminuire i costi, e i danni, per il SSN e per i pazienti dovrebbe essere a favore del nome generico, che dovrebbe diventare obbligatorio, al posto del nome di marca, in tutte le prescrizioni. 
La protezione del brand da parte dell’industria può arrivare all’estremo di brevettare il tipo di pillola, oltre al nome; è il caso del ‘Viagra’, di cui è brevettato anche il colore e la forma.

➡ Modificare il farmaco e registrare un nuovo brevetto
Si tratta di un opzione più costosa, perché oltre alle spese della modificazione e della registrazione del brevetto, l’industria deve provare di nuovo efficacia, sicurezza, qualità e superiorità rispetto ai concorrenti con adeguate ricerche. Di solito il rimpiazzo è sviluppato, registrato e commercializzato prima che scada il brevetto dell’originale, che poi può essere mantenuto sul mercato o ritirato, a seconda della convenienza, cioè del prezzo e del profitto. 
Questi farmaci di rimpiazzo possono essere creati con numerosi trucchi della chimica che producono molecole simili, ma non identiche. Per esempio, il pregabalin (nome commerciale ‘Lyrica’) e il gabapentin (nome commerciale ‘Neurontin’) sono simili e hanno lo stesso effetto sull’epilessia e sul dolore neuropatico [4]. 
Nel 2004, dopo che i generici avevano ridotto il mercato del gabapentin di marca, la Pfizer ha lanciato in Inghilterra il pregabalin, ad un prezzo competitivo rispetto ai generici del gabapentin. 
Nel 2011 il pregabalin aveva conquistato il 43% del mercato e valeva l’80% di tutte le vendite [3].

➡ Riformulare il farmaco
Si aggiunge alla sostanza un’altra sostanza e si ottiene un nuovo farmaco. Per esempio, si aggiunge una sostanza che ne modifica l’assorbimento, facendo diventare il farmaco un retard. 
L’alfa bloccante doxazosina (nome commerciale ‘Cardura’), per esempio, allo scadere del brevetto è stato riformulato in doxazosina XL; simbolicamente come se diventasse extra large, anche se il dosaggio era immutato. 
All’introdurre il prodotto XL, il farmaco originale fu ritirato dal mercato, costringendo medici e pazienti a prescrivere XL ad un costo circa 8 volte superiore rispetto alla forma generica del farmaco originale [5].

➡ Combinazioni
Molte combinazioni sono utili per ottenere effetti sinergici, come con trimetoprim e sulfametossazolo (prende il nome di Cotrimoxazolo il sinergismo dei due antibiotici), migliorare la compliance, ovvero l’adesione del paziente alla terapia (es. β agonisti a lunga azione e steroidi per inalazione) e la convenienza (le combinazioni di antiretrovirali). 
L’utilità di altre combinazioni, tuttavia, è per lo meno dubbia, in particolare quando il prezzo schizza verso l’alto. La combinazione di acido alendronico e colecalciferolo (bifosfonati utilizzati nella terapia di alcune patologie oncologiche e dell'osteoporosi in associazione a vitamina D3) per esempio, non esenta dalla necessità di supplementazioni giornaliere di calcio. 
La combinazione acido alendronico e colecalciferolo più il calcio costano quasi 30 euro al mese, mentre l’uso delle singole sostanze più calcio costa solo 3 euro [5].

➡ Registrare il farmaco per una nuova indicazione
Sappiamo che spesso i farmaci sono promossi dalle ditte per uso ‘off label’ (l’impiego nella pratica clinica di farmaci utilizzati che, per patologia, popolazione o posologia, vengono prescritti in maniera non conforme alla finalità per cui sono stati registrati). 
A volte le ditte la passano liscia; altre volte ricevono delle grosse multe, soprattutto negli USA. 
Cambiare indicazione può essere giustificato se non esistono alternative efficaci. Ma in questo caso si deve chiedere formalmente l’aggiunta di una o più nuove indicazioni. 
In alternativa, le ditte possono chiedere la registrazione per nuove indicazioni per il farmaco che rimpiazza l’originale, acquisendo in questo modo un nuovo mercato senza la concorrenza dei generici, che avranno ancora le indicazioni del farmaco originale. 
Per esempio, l’antipsicotico paliperidone (nome commerciale ‘Invega’) è il metabolita attivo del risperidone (Risperdal), con lo stesso effetto sulla schizoprenia. Ma il primo costa quasi 115 euro al mese, il secondo solo 2, nella sua forma generica. 
Il paliperidone è anche il solo farmaco approvato per il trattamento del disordine schizo-affettivo. Dato che risperidone e paliperidone sono farmacologicamente e clinicamente simili, sembra improbabile che il primo non sia altrettanto efficace per questo disturbo [6].
Tuttavia, dato che il paliperidone è registrato per questa indicazione, i medici tenderanno a prescriverlo più del risperidone, con i conseguenti profitti per la ditta.

➡ Cambiare il dosaggio
Se la nuova formulazione ha un dosaggio diverso da quello del generico, la prescrizione del farmaco di marca diventa inevitabile. Inoltre, il nuovo dosaggio può essere protetto con un nuovo brevetto. 
Per esempio, il donepezil (nome commerciale ‘Aricept’), un farmaco usato per il morbo di Alzheimer, è stato ri-registrato dalla ditta per un dosaggio di 23 mg poco prima che scadesse il brevetto. 
Dato che i generici esistono solo per multipli di 5 mg, il medico che voglia prescriverne 23 mg è costretto a ricorrere al farmaco di marca, ovviamente più costoso, ma non più efficace [7].

➡ Sfruttare leggi e regolamenti
In Inghilterra il prezzo di un farmaco generico non è negoziabile da parte del Ministero della Salute, ma dipenda solo dal mercato. Per esempio, nel settembre del 2012 la Pfizer ha venduto i diritti per la fenitoina (nome commerciale ‘Dintoina’), un farmaco per l’epilessia, a Flynn Pharma. 
Pfizer continuava a produrre il farmaco, identico al precedente (addirittura con il nome di marca stampato sulle capsule), ma Flynn Pharma lo confezionava e lo vendeva con il nome generico. 
In poco tempo il prezzo, non più controllato dal Ministero come nel caso dei farmaci di marca, ma lasciato fluttuare nel libero mercato, aumentava di 23 volte, da 0.66 a 15 sterline per 28 capsule. 
Non essendoci altri produttori di fenitoina, non c’è concorrenza, e i medici devono continuare a prescriverla per evitare di destabilizzare i pazienti. I costi per il SSN sono aumentati così di 46 milioni di sterline, a parità di farmaco e di benefici [8].

Queste strategie aiutano sicuramente l’industria. 
A volte, raramente, possono portare dei benefici anche a medici e pazienti. Ma non sono esenti da rischi, e in ogni caso fanno impennare i costi sanitari. 

Le strategie con cui le aziende farmaceutiche modificano leggermente la formulazione del loro farmaco di marca, trasformandolo in un cosiddetto prodotto di ‘follow on’ – magari combinando più formulazioni o producendo forme a lento rilascio, e dando vita così a molecole di ‘seconda generazione’ – in modo da poter estendere il brevetto, contribuisce sostanzialmente a un aumento dei costi sanitari complessivi. 
E’ quanto emerge da uno studio condotto da ricercatori internazionali pubblicato su ‘Plos Medicine’ [9].
Si tratta, dicono i ricercatori diretti da Nathalie Vernaz del Geneva University Hospitals, di risultati importanti, in quanto forniscono un’ulteriore testimonianza del fatto che le politiche che incoraggiano la prescrizione dei farmaci generici potrebbero tradursi in un risparmio per la spesa sanitaria. 
I ricercatori hanno raggiunto queste conclusioni analizzando l’impatto di otto farmaci di follow on, con dati rilasciati da ospedali e farmacisti di comunità a Ginevra tra il 2000 e il 2008. 
Durante il periodo di studio, gli autori hanno trovato che il numero di pazienti trattati con un prodotto griffato o di follow on è aumentato da 56.686 nel 2001 a 131.193 pazienti nel 2008. Il costo totale per tutti i farmaci studiati è stato 171,5 mln di euro, di cui 103,2 mln di euro per il farmaci di marca, 41,1 mln di euro per quelli di follow on e 27,2 mln per i generici.
Le agenzie regolatorie, come l’AIFA, e gli organi indipendenti che producono linee guida, sono in grado di massimizzare i benefici per il SSN, ma sono lenti; quando intervengono, di solito è tardi. 
Più rapidamente possono agire i bollettini indipendenti sui farmaci, che potrebbero avvisare i medici su come approfittare dei vantaggi ed evitare i danni. Ma la loro potenza di fuoco è sicuramente inferiore a quella messa in campo dall’industria per promuovere i prodotti modificati. 
Rendere obbligatoria la ricerca di efficacia, compresi i trial che dimostrino la superiorità del farmaco evergreen rispetto all’originale, potrebbe risolvere il problema, ma presuppone politici e governanti che non si lascino influenzare dall’industria. 
Per il momento, la responsabilità ricade quasi esclusivamente sul singolo medico, troppo debole in generale per riuscire a prendere una decisione informata. In caso di dubbio, forse conviene continuare a prescrivere il farmaco originale.

Troppo spesso tendiamo a dimenticare che le aziende farmaceutiche investono in business, la loro responsabilità è nei confronti dei loro azionisti e qual è il loro obiettivo? Il loro obiettivo è fare profitti e questo è esattamente quello ciò che fanno, questa è la loro priorità. 

Da una sua analisi Marcia Angell - medico specializzato in medicina interna già direttrice del New England Journal of Medicine (NEJM), una delle più prestigiose ed autorevoli riviste scientifiche al mondo - ha scoperto che quasi il 75% dei nuovi farmaci non era affatto nuovo, erano farmaci vecchi in nuove formulazioni o combinazioni. Ciò dimostra quanto sia limitata l'innovazione in questo settore. [10]

Oggi le maggiori scoperte in campo medico sono fatte nei laboratori di ricerca delle istituzioni accademiche americane, finanziate cospicuamente dai contribuenti, e nelle piccole società biotecnologiche, ed è per sfruttare queste risorse che le aziende farmaceutiche tengono i propri settori di Ricerca & Sviluppo (R&D) proprio negli Stati Uniti. 
Infatti, dal 1980 le scoperte finanziate dal denaro pubblico possono essere brevettate e vendute. Questa legge approvata dal governo americano chiamata ‘Bayh-Dole Act’ fa sì che le case farmaceutiche non abbiano più bisogno di contare sulla propria ricerca per mettere a punto nuovi farmaci. Questa legge permette alle università di brevettare i risultati della propria ricerca scientifica, finanziata con il denaro pubblico, e poi cedere il brevetto alle case farmaceutiche in cambio di royalties.
Considerando che la parte più lunga e difficile della ricerca è la fase iniziale, le farmaceutiche contribuiscono poco a questo sforzo, impegnandosi solo nella fase finale dei test clinici.
Con questa legge le case farmaceutiche di tutto il mondo non devono più investire sulla ricerca, per mettere appunto nuovi farmaci, e si possono occupare solo della parte tecnica, ovvero: la produzione del farmaco. E' stato proprio grazie a questa legge che le case farmaceutiche hanno potuto spostare agilmente il loro investimento dalla ricerca al marketing.

Lisa Cosgrove professore associato in psicologia clinica all'University of Massachussets di Boston ha fatto un'indagine sui rapporti finanziari tra l'industria farmaceutica e gli autori del DSM, il manuale diagnostico statistico delle malattie mentali, ovvero il manuale bibbia della psichiatria che classifica e rende ufficiali le nuove malattie mentali che vengono studiate. Nel corso di quest'indagine ha scoperto una serie di cose. [10] 
Innanzitutto ha notato che il brevetto del Prozac, il vendutissimo antidepressivo, stava per scadere e di conseguenza la casa farmaceutica che lo produceva, la Eli Lilly avrebbe perso enormi profitti a causa della comparsa sul mercato di farmaci generici rivali meno costosi. Era chiaro che la Eli Lilly aveva un forte interesse a trovare un nuovo disturbo per il quale prescrivere il Prozac. 
Dopo un po' di tempo ha poi notato che veniva massicciamente pubblicizzato un nuovo farmaco: il Sarafem per curare una nuova malattia, il disturbo disforico premestruale. Questo disturbo non è altro che quella tensione e nervosismo che alcune donne provano nei giorni precedenti l'arrivo delle mestruazioni. Secondo alcuni è una malattia molto invalidante che andrebbe curata con i farmaci. E così è stato. Una commissione di esperti stabilì che il disturbo disforico premestruale, era un genuino disturbo mentale e lo inserì nel corpo principale del manuale diagnostico statistico delle malattie mentali, aprendogli la strada verso il mercato. Nella sua indagine Lisa Cosgrove ha scoperto che la maggioranza dei membri della commissione riunitasi per decidere se il disturbo disforico premestruale fosse un reale disturbo depressivo, aveva rapporti finanziari con la Eli Lilly, la casa farmaceutica produttrice del Sarafem.
Ma che tipo di farmaco è il Sarafem? Il Sarafem, che è fluoxetina cloridrato, è la stessa identica cosa del Prozac, si tratta dello stesso farmaco a cui hanno semplicemente cambiato colore, tingendogli la capsula di viola.
Da quanto dice Lisa Cosgrove, la Eli Lilly avrebbe preso il Prozac, il cui brevetto stava per scadere, lo avrebbe tinto di viola, cambiandogli anche il nome, avrebbe creato un nuovo disturbo da fargli curare e avrebbe, poi, fatto in modo che questa nuova malattia venisse approvata dagli organi preposti per rendere tutto corretto e ufficiale.

Tutto questo per dire che è molto importante rendersi conto che oggi gran parte dei farmaci in cima alle vendite non sono nuovi, sono vecchi, i loro progenitori risalgono al 1980, o anche prima. In questa industria c'è ben poco di nuovo sotto il sole.

Ma allora, se si fa poca ricerca e ci sono pochi farmaci innovativi, da dove nasce questo boom di vendite vertiginoso? Cosa si vende?

Sempre secondo Marcia Angell, il mercato più grande per i farmaci è la gente sana, e l'obiettivo delle aziende è vendere il maggior numero possibile di farmaci a gente sana, o magari con piccolissimi ed insignificanti disturbi. Per fare questo le aziende vendono più la malattia che il farmaco. Se riescono a convincere le persone sane - che costituiscono un enorme mercato - che queste hanno una malattia che va curata, allora riescono veramente a creare un ‘blockbuster’, cioè un farmaco che vale un milione di dollari di prescrizioni. [10]

La cosa più innovativa nell'industria farmaceutica, non c'è dubbio, è il marketing.

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Bibliografia

[1] Hitchings AW, Baker EH, Khong TK. Making medicines evergreen. BMJ 2012;345:e7941
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197598

[2] Gøtzsche PC. Developing a new drug costs less than $100m, not $900m. BMJ 2013;346:f398
http://nordic.cochrane.org/…/u…/AnnualReports/AnnRep2013.pdf

[3] National Prescribing Centre. Generic prescribing in primary care. MeReC Bull 2011;21(3)
http://www.prescriber.org.uk/…/merec-bulletin-generic-pres…/

[4] National Institute for Health and Clinical Excellence. Neuropathic pain: the pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. Clinical guideline 96. 2010
https://www.nice.org.uk/guidance/cg96

[5] Greene JA, Kesselheim AS. Why do the same drugs look different? Pills, trade dress, and public health. N Engl J Med 2011;365:83-9
http://www.nps.org.au/…/generic-medicines-informing-patients

[6] Nussbaum AM, Stroup TS. Paliperidone palmitate for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD008296
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22696377

[7] Schwartz LM, Woloshin S. How the FDA forgot the evidence: the case of donepezil 23 mg. BMJ 2012;344:e1086
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22442352

[8] Brunet MD. Another loophole exploited by the drug industry. BMJ 2013;346:f354
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23341559

[9] Patented Drug Extension Strategies on Healthcare Spending: A Cost-Evaluation Analysis
Nathalie Vernaz et al. 
Plos Medicine Published: June 4, 2013 - 
http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371%2Fjournal.pmed.1001460

[10] "Inventori di malattie"
Datato 2009, ma sempre attuale, “Inventori di malattie” è un viaggio-inchiesta che parte dagli Stati Uniti e traccia un inquietante racconto sulla colonizzazione farmaceutica di larghe fette di popolazione del pianeta, attraverso le suggestioni ammiccanti delle campagne pubblicitarie, gli innumerevoli conflitti d’interesse e le tante complicità occulte.
Studi clinici contraffatti, invenzione di patologie, vendita di farmaci inutili, se non dannosi, zelanti informatori e medici compiacenti… alimentano un mercato da cui le multinazionali traggono immensi profitti. In America più di 5 milioni di bambini vengono trattati con psicofarmaci, semplicemente perché “troppo” vivaci.
Il servizio mette in evidenza come l’industria farmaceutica finanziarizzata sia oggi in qualche modo costretta ad ingigantire, spesso con attente strategie di marketing della paura, nuove malattie pur di assicurare un rendimento crescente delle proprie azioni.
I danni a carico della collettività mondiale e della sua salute sono incredibilmente evidenti.
Reportage trasmesso il 5/08/2009 da "C'era una volta", trasmissione in onda su Rai Tre. L’edizione italiana del dossier è curata da Silvestro Montanaro, uno dei pochi giornalisti degni di questo nome.
➡ VIDEO: 
http://www.rai.tv/…/ContentItem-2d46eae7-7cab-4a04-a354-be9…

➡ Libri per approfondire l’argomento: 
“Farma & Co.” di Marcia Angell
“Gli inventori di malattie” di Jarg Blech Lindau

Fonte:
SALUTEINTERNAZIONALE.info
Far diventare i farmaci evergreen, come alcune canzoni
27 marzo 2013
Di Adriano Cattaneo, epidemiologo
Liberamente tratto dal riferimento bibliografico [1]
http://www.saluteinternazionale.info/…/far-diventare-i-far…/
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